La historia de Colegio Cristóbal Colón se remonta al 8 de agosto de 1892, cuando el Consejo Nacional del Ecuador, a los 4 años de la llegada al País del primer grupo de salesianos enviados por San Juan Bosco, aprobó la fundación de una Escuela de Artes y Oficios bajo la dirección del Instituto de la Comunidad Salesiana. Sin embargo, por la falta en ese momento de personal salesiano, este proyecto tan anhelado por la sociedad guayaquileña no pudo realizarse inmediatamente.

Será en el año de 1907, cuando los salesianos piensan adquirir un terreno con la finalidad de construir allí una Iglesia dedicada a María Auxiliadora y adjunto a ella construir también un gran colegio para la educación de la juventud guayaquileña.

A mediados de agosto de 1908, se comenzaron los trabajos de la construcción del Colegio que duraron hasta el 28 de mayo de 1911, fecha en que el Obispo diocesano, Mons. Juan María Riera lo bendijo solemnemente. Se trataba de un edificio de madera, de tres pisos, al estilo de todas las construcciones de ese entonces. Se lo dedicó al insigne navegante italiano de los mares y descubridor de América, Cristóbal Colón, y como muestra de gratitud a la Colonia Italiana de Guayaquil, por su generosa y decidida colaboración.

El 17 de agosto de 1947, siendo director el Padre Cayetano Tarruel, que se proyectaba como una verdadera columna del colegio durante muchos años, el Obispo salesiano Mons. Domingo Comín bendice la primera piedra del nuevo edificio que será construido en cemento armado. Los trabajos adelantan rápidamente y el 11 de noviembre de 1951 se inaugura una buena parte del edificio.

Durante estos años el colegio gana un merecido prestigio como uno de los planteles educativos más apreciados por su disciplina, calidad de estudios, formación moral, intelectual y religiosa. El número de los alumnos se aproxima al millar.

El 11 de noviembre de 1952 se bendice la primera parte del nuevo edificio con la asistencia de autoridades civiles, militares y eclesiásticas y gran concurrencia de padres de familia.

La última reconstrucción del Colegio Cristóbal Colón se llevó a cabo en el 2007 situando al plantel en la modernidad y llenándolo de tecnología para las nuevas generaciones. Toda esta ingente labor siempre fue reconocida por la sociedad guayaquileña y las autoridades del país, quienes en justo reconocimiento condecoraron al Pabellón del Colegio en 1986, en la sesión solemne que se organizó para conmemorar el septuagésimo quinto aniversario de fundación del plantel.  Estuvo presente el entonces Presidente del Ecuador Ing. León Febres Cordero, exalumno del Colegio.

Satisfactorios son los frutos cosechados por el Colegio Cristóbal Colón en sus años de existencia: 6 presidentes de la república, 3 vicepresidentes, varios ministros de Estado, deportistas destacados, así como aquellos que desde la dignidad episcopal han dado lustre a la Iglesia ecuatoriana.

En la actualidad el colegio oferta el bachillerato en ciencias y, a partir del 2019 su educación es bilingüe.